药品中的 N-亚硝胺杂质是根据 ICH M7 指南进行评估的，该指南将其归类为关注人群。最近，结构-活性关系（SAR）和读取-交叉2,3 方法被推荐用于确定数据贫乏的 N-亚硝胺TD50值。在此，重要的是要确保现有的 N-亚硝胺 TD50 值是使用与亚硝胺数据贫乏准则一致的方法得出的。致癌性潜能数据库4中描述的 N-甲基-N-亚硝基苯乙胺（NMPEA）的 TD50 值没有遵循 ICH M7 的建议，该建议要求仅使用最敏感的效应器官来计算可接受摄入量值5。对原始数据的重新审查表明，食道是最敏感的器官，因此重新计算的半数致死剂量为 40.1 微克/千克/天（或可接受摄入量为 40.1 纳克/天）1。这比目前 8 纳克/天的可接受摄入量增加了 5 倍，对根据与 NMPEA 的相似性评估的杂质产生了重大影响。此外，ICH M7 准则5引用了体内剂量反应数据的基准剂量（BMD）模型，其中基准剂量 可信度下限（BMDL10）可用于计算终生可接受风险。 研究发现，NMPEA 的基准剂量下限（BMDL10）范围为 3.06-17.6 微克/千克/天，即允许日暴露量（PDE）范围为 306-1760纳克/天1。
重新评估 NMPEA 的人工影响值具有以下影响：
- 较高的 NMPEA AI 值可能导致修订亚硝胺物质相关杂质的允许摄入量限值，将 NMPEA 作为可读取的类似物。
- 强调了准确选择组织和遵守指南在得出人工指数值方面的重要性。
- 显示 BMD 模型是一种补充方法
在更新 TD50 值有科学依据的情况下，必须重新进行评估，因为这些值会影响药物杂质的可接 受摄入量值，特别是那些通过 "读取-交叉"（read-across）1 确定的值。
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参考资料
- Woolley, D. R., Johnson, G. E., & Cross, K. P. (2025)。用于计算 N-亚硝胺药物相关杂质风险水平的 N-甲基-N-亚硝基苯乙胺风险（再）评估。Regulatory Toxicology and Pharmacology,162, 105888.https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2025.105888
- 美国食品和药物管理局（FDA）。(2023).亚硝胺药物物质相关杂质（NDSRIs）的建议可接受摄入量限值行业指南 。https://www.fda.gov/media/170794/download。
- Cross, K. P., & Ponting, D. J. (2021)。开发 N-亚硝胺活性的结构-活性关系。Computational Toxicology,20, 100186.https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100186
- L.S. Gold 等人，《动物生物测定标准化结果的致癌效力数据库》，《环境健康展望》（1984 年）。
- M7(R2) 评估和控制药品中的 DNA 活性（诱变）杂质，以限制潜在的致癌风险https://www.fda.gov/media/170461/download
