N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln werden nach der ICH-Richtlinie M7 bewertet, in der sie als bedenkliche Kohorte eingestuft werden. In jüngster Zeit wurden Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) und Read-Across-Ansätze 2,3 für die Bestimmung datenarmer N-Nitrosamin-TD50-Werte empfohlen. In diesem Zusammenhang ist es wichtig sicherzustellen, dass bestehende TD50-Werte für N-Nitrosamine nach einem Ansatz abgeleitet werden, der mit der Leitlinie für datenarme Nitrosamine übereinstimmt. Der TD50-Wert für N-Methyl-N-Nitrosophenethylamin (NMPEA), wie er in der Carcinogenicity Potency Database4 beschrieben ist, entsprach nicht den Empfehlungen der ICH M7, die vorschreibt, dass nur das empfindlichste Wirkungsorgan zur Berechnung des Werts für die zulässige Aufnahmemenge herangezogen wird5. Eine erneute Prüfung der ursprünglichen Daten ergab, dass die Speiseröhre das empfindlichste Organ war, was zu einer neu berechneten TD50 von 40,1 μg/kg/Tag (oder einer AI von 40,1 ng/Tag) führte1. Dies stellt eine fünffache Erhöhung des derzeitigen AI-Wertes von 8 ng/Tag dar, was erhebliche Auswirkungen auf Verunreinigungen hat, die aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit NMPEA bewertet werden. Darüber hinaus wird in der ICH M7-Richtlinie5 auf die Modellierung der Benchmark-Dosis (BMD) von In-vivo-Dosis-Wirkungsdaten verwiesen, wobei die untere Konfidenzgrenze der Benchmark-Dosis (BMDL10) zur Berechnung des akzeptablen Lebenszeitrisikos verwendet werden kann. Der BMD10-Bereich für NMPEA wurde mit 3,06-17,6 μg/kg/Tag ermittelt, was einem Bereich für die zulässige tägliche Exposition (PDE) von 306-1760 ng/Tag entspricht1.
Die Neubewertung des AI-Wertes für NMPEA hat die folgenden Auswirkungen:
- Höhere AI-Werte für NMPEA könnten zu überarbeiteten Grenzwerten für die zulässige Aufnahmemenge von Nitrosaminverunreinigungen führen, die NMPEA als Analogon für die Analogie verwenden.
- Es wird hervorgehoben, wie wichtig eine sorgfältige Auswahl des Gewebes und die Einhaltung von Leitlinien bei der Ableitung von AI-Werten sind.
- Die BMD-Modellierung wird als ergänzender Ansatz dargestellt
Es ist wichtig, die Fälle neu zu bewerten, in denen eine Aktualisierung des TD50-Wertes wissenschaftlich gerechtfertigt ist, da diese Werte die zulässigen Aufnahmewerte für Arzneimittelverunreinigungen beeinflussen können, insbesondere diejenigen, die durch Read-Across1 ermittelt wurden.
Mehr über die Neubewertung von NMPEA können Sie in unserer jüngsten Veröffentlichung lesen: https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2025.105888
Referenzen:
- Woolley, D. R., Johnson, G. E., & Cross, K. P. (2025). Risiko(neu)bewertung von N-Methyl-N-Nitrosophenethylamin zur Verwendung bei der Berechnung von Risikowerten von N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln. Regulatorische Toxikologie und Pharmakologie, 162, 105888. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2025.105888
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2023). Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/170794/download
- Cross, K. P., & Ponting, D. J. (2021). Entwicklung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen für N-Nitrosamin-Aktivität. Computational Toxicology, 20, 100186. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100186
- L.S. Gold et al. A carcinogenic potency database of the standardized results of animal bioassays, Environmental Health Perspectives (1984).
- M7(R2) Bewertung und Kontrolle von DNA-reaktiven (mutagenen) Verunreinigungen in Arzneimitteln zur Begrenzung des potenziellen Krebsrisikos Leitfaden für die Industrie https://www.fda.gov/media/170461/download
Bitte kontaktieren Sie uns, um mit einem Experten zu sprechen oder erfahren Sie hier mehr über die In Silico-Lösungen von Instem.
