医薬品中のN-ニトロソアミン不純物はICH M7ガイドラインに基づき評価され、懸念されるコホートとして分類されている。近年、データの乏しいN-ニトロソアミンのTD50値を決定するために、構造活性相関（SAR）とリード・アクロス2,3 アプローチが推奨されている。ここで、N-ニトロソアミンの既存のTD50値が、データの乏しいニトロソアミンのガイドラインに沿ったアプローチを用いて導出されていることを確認することが重要である。発がんポテンシーデータベース4に記載されているN-メチル-N-ニトロソフェネチルアミン（NMPEA）のTD50は、ICH M7の勧告に従っていない。ICH M7は、最も感受性の高い影響臓器のみを用いて許容摂取量（Acceptable Intake）の値を算出することを求めている5。元のデータを再調査したところ、食道が最も感受性の高い臓器であることが示され、その結果、再計算されたTD50は40.1μg/kg/日（または40.1ng/日のAI）となった1。これは、現在のAIレベルである8 ng/日の5倍の増加であり、NMPEAとの類似性に基づいて評価される不純物には大きな影響を与える。さらに、in vivo用量反応データのベンチマーク用量（BMD）モデリングは、ICH M7ガイドライン5で参照されており、ベンチマーク用量の下限信頼限界（BMDL10）を用いて許容可能な生涯リスクを算出することができる。 NMPEAのBMD10の範囲は3.06～17.6μg/kg/日であり、1日当たりの許容曝露量（PDE）の範囲は306～1760ng/日であることがわかった1。
NMPEAのAI値の再評価には、以下のような意味がある：
- NMPEAのAI値が高くなると、NMPEAをリードアクロス類似物質として使用するニトロソアミン物質関連不純物の許容摂取基準値が改定される可能性がある。
- AI値の算出にあたっては、正確な組織選択とガイドラインの遵守が重要であることが強調されている。
- 補完的アプローチとしてBMDモデリングを示す
TD50値の更新が科学的に正当化される場合には、その値を再評価することが重要である。なぜなら、これらの値は、特にリード・アクロス1を通じて設定された医薬品不純物の許容摂取量に影響を与える可能性があるからである。
NMPEAの再評価については、最近の出版物（https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2025.105888）をご覧ください。
参考文献
- Woolley, D. R., Johnson, G. E., & Cross, K. P. (2025).N-Methyl-N-nitrosophenethylamine のリスク（再）アセスメント。Regulatory Toxicology and Pharmacology,162, 105888.https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2025.105888
- 米国食品医薬品局（FDA）。(2023).ニトロソアミン医薬品物質関連不純物（NDSRIs）の推奨許容摂取限度値 産業界向けガイダンス https://www.fda.gov/media/170794/download.
- Cross, K. P., & Ponting, D. J. (2021).N-ニトロソアミン活性の構造活性相関の開発。Computational Toxicology,20, 100186.https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100186
- L.S.ゴールドら：動物バイオアッセイの標準化結果による発がん力データベース、Environmental Health Perspectives(1984).
- M7(R2) 潜在的な発がん性リスクを抑制するための医薬品中の DNA 反応性（変異原性）不純物の評価と管理 産業界向けガイダンスhttps://www.fda.gov/media/170461/download
