Les impuretés de N-nitrosamine dans les produits pharmaceutiques sont évaluées conformément à la ligne directrice ICH M7, où elles sont classées comme une cohorte préoccupante. Récemment, les relations structure-activité (SAR) et les approches de lecture croisée 2,3 ont été recommandées pour la détermination des valeurs de TD50 des N-nitrosamines pour lesquelles les données sont insuffisantes. Dans ce cas, il est important de s'assurer que les valeurs de TD50 existantes pour les N-nitrosamines sont dérivées à l'aide de l'approche alignée sur la ligne directrice pour les nitrosamines à données insuffisantes. La TD50 pour la N-Méthyl-N-nitrosophénéthylamine (NMPEA) décrite dans la base de données sur le pouvoir cancérogène4 ne suivait pas les recommandations de l'ICH M7, qui exige de n'utiliser que l'organe le plus sensible pour calculer la valeur de la dose acceptable5. Un réexamen des données originales a indiqué que l'œsophage était l'organe le plus sensible, ce qui a donné lieu à un nouveau calcul de la TD50 de 40,1 μg/kg/jour (ou un AS de 40,1 ng/jour)1. Cela représente une multiplication par 5 du niveau actuel de l'AS de 8 ng/jour, avec des implications substantielles pour les impuretés évaluées sur la base de leur similarité avec le NMPEA. En outre, la modélisation de la dose repère (BMD) des données de réponse à la dose in vivo est mentionnée dans la ligne directrice ICH M75 où la limite de confiance inférieure de la dose repère (BMDL10) peut être utilisée pour calculer le risque acceptable sur la durée de vie. La gamme BMD10 pour le NMPEA s'est avérée être de 3,06-17,6 μg/kg/jour, ce qui se traduit par une gamme d'exposition quotidienne autorisée (PDE) de 306-1760 ng/jour1.
La réévaluation de la valeur de l'IA pour la NMPEA a les implications suivantes :
- Des valeurs d'AS plus élevées pour le NMPEA pourraient conduire à une révision des limites de dose acceptable pour les impuretés liées à la substance nitrosamine qui utilisent le NMPEA comme analogue de lecture croisée.
- L'importance d'une sélection précise des tissus et du respect des directives pour le calcul des valeurs de l'IA est soulignée.
- La modélisation BMD est présentée comme une approche complémentaire
Il est important de réévaluer les cas où une mise à jour de la valeur de la TD50 est scientifiquement justifiée, car ces valeurs peuvent influencer les valeurs de la dose acceptable pour les impuretés médicamenteuses, en particulier celles établies par lecture croisée1.
Pour en savoir plus sur la réévaluation de la NMPEA, consultez notre récente publication : https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2025.105888
Références:
- Woolley, D. R., Johnson, G. E. et Cross, K. P. (2025). Risk (Re)assessment of N-Methyl-N-nitrosophenethylamine for use in computing risk levels of N-Nitrosamine drug substance-related impurities. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 162, 105888. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2025.105888
- Administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments (FDA). (2023). Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) Guidance for Industry (Limites d'absorption acceptables recommandées pour les impuretés liées aux substances médicamenteuses à base de nitrosamine). https://www.fda.gov/media/170794/download
- Cross, K. P. et Ponting, D. J. (2021). Développement de relations structure-activité pour l'activité des N-nitrosamines. Computational Toxicology, 20, 100186. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.comtox.2021.100186
- L.S. Gold et al. A carcinogenic potency database of the standardized results of animal bioassays, Environmental Health Perspectives (1984).
- M7(R2) Évaluation et contrôle des impuretés réactives à l'ADN (mutagènes) dans les produits pharmaceutiques afin de limiter le risque cancérogène potentiel Guide pour l'industrie https://www.fda.gov/media/170461/download
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