Verbesserung der Sicherheit von Chemikalien: Ein In-Silico-Protokoll zur Bewertung der endokrinen Aktivität 

In der sich wandelnden Landschaft der Chemikaliensicherheit und der Regulierungswissenschaft ist die Bewertung von Chemikalien mit endokriner Wirkung (EDCs) zu einer entscheidenden Priorität geworden. Endokrine Störungen (ED) wurden in der Verordnung (EG) Nr. ^1272/20081 als Einstufungs- und Kennzeichnungskategorie eingeführt und sind nach wie vor ein wichtiger Endpunkt für die Bewertung im Rahmen des kanadischen Umweltschutzgesetzes (CEPA) ² und der US-amerikanischen EPA ³. Eine umfassende Bewertung der ED-Gefährdung schließt eine Bewertung der endokrinen Aktivität ein, die eine Wirkungshypothese für schädliche endokrine Wirkungen unterstützt. In einem kürzlich veröffentlichten In-silico-Protokoll ⁴ wird der Einsatz von Berechnungswerkzeugen zur Rationalisierung der Bewertung der endokrinen Aktivität beschrieben.  

Ein strukturierter Ansatz zur Bewertung der endokrinen Aktivität 

Das In-silico-Protokoll stellt einen Arbeitsablauf zur Integration von rechnerischen Vorhersagen mit experimentellen Daten und Expertengutachten vor, um die endokrine Aktivität in den Bereichen Östrogen, Androgen, Schilddrüse und Steroidogenese (EATS) zu bewerten.  

Die Bewertung basiert auf einem Hazard Assessment Framework (HAF) für endokrine Störungen, das molekulare auslösende Ereignisse (MIEs) und Schlüsselereignisse (KE) mit Endpunkten verknüpft, die für die endokrine Aktivität relevant sind. Für jedes MIE und KE wird die Anwendung und Interpretation vorhandener Daten (z. B. In-vitro-Daten aus Leitlinienstudien oder Hochdurchsatz-Screening (HTS)-Daten), (quantitative) Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (Q)SAR-Modelle, Elemente aus Expertengutachten und Read-Across-Methoden im Kontext der Anwendung betrachtet. 

Der Ansatz ist so strukturiert, dass er eine transparente, reproduzierbare und evidenzbasierte Bewertung ermöglicht. Dieses Protokoll unterstützt einen Ansatz, bei dem keine Tests durchgeführt werden, sondern die Beweise gewichtet werden, und der das Screening von Chemikalien und die Entscheidungsfindung bei der Regulierung ermöglichen kann. Es steht im Einklang mit den weltweiten Bemühungen, einschließlich des konzeptionellen Rahmens der ^OECD5 und des ^{ECHA/EFSA-Rahmens6} für die Bewertung von endokrinen Disruptoren. 

Fallstudien⁴ 

Zwei Chemikalien wurden bewertet, um die Anwendung des Protokolls zu demonstrieren: 

1.4-Chlor-1-[2,2-dichlor-1-(4-chlorphenyl)ethenyl]-2-(methylsulfonyl)benzol 

Da keine experimentellen Daten vorlagen, wurden In-silico-Modelle in Kombination mit Expertengutachten verwendet, um Bewertungen der EATS-Aktivität abzuleiten. QSAR-Modelle wiesen auf eine bedenkliche Östrogen- und Androgenaktivität hin. Das QSAR-Modell sagte auch die Aktivität eines Strukturanalogons mit experimentellen Daten voraus, die auf eine endokrine Aktivität hinweisen, und hob Merkmale hervor, die aufgrund der Östrogenrezeptorbindung für eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität bedenklich sind. In diesem Beispiel unterstützten die Strukturanaloga Bewertungen mit mittlerem Vertrauen, und die Bedeutung der Überprüfung durch Experten wurde hervorgehoben. 

2.Chloropren 

Chloropren kann durch Cytochromoxidation Metaboliten bilden, die möglicherweise reaktive Eigenschaften aufweisen. Diese Metaboliten sind daher von potenziellem Interesse für die Bewertung der endokrinen Aktivität von Chloropren. Die metabolische Umwandlung von Chloropren könnte zu Unsicherheiten bei negativen In-vitro- und In-silico-Vorhersagen führen, bei denen der Stoffwechsel nicht berücksichtigt wird. Eine Bewertung sowohl von Chloropren als auch seiner Metaboliten ergab negative Vorhersagen für die Östrogen-, Androgen- und Steroidogenese-Aktivität, obwohl die Zuverlässigkeit der Bewertungen variierte. Die positive Vorhersage eines Metaboliten für die NIS-Hemmung führt zu Unsicherheiten bei der Bewertung der Schilddrüsenaktivität. Daher wird eine Analyse zusätzlicher Schilddrüsen-MIEs vorgeschlagen, insbesondere angesichts der Ergebnisse einer zweijährigen Krebsstudie, die eine Zunahme von Schilddrüsenkarzinomen ergab. 

Blick in die Zukunft 

Die Integration von In-silico-Modellen mit experimentellen Daten und Expertengutachten steht im Einklang mit bewährten Praktiken für die Verwendung von Rechenmodellen bei der Bewertung der Sicherheit von Chemikalien. Diese Arbeit unterstützt effiziente und transparente Bewertungen der endokrinen Aktivität unter Verwendung von Berechnungswerkzeugen. Da die Aufsichtsbehörden weiterhin Strategien zur Durchführung von Tests ohne Tierversuche einführen, ist die Definition, wie computergestützte Werkzeuge in Sicherheitsbewertungen integriert werden können, weiterhin eine wertvolle Aufgabe.