化学物質の安全性を高める：内分泌活性評価のためのインシリコプロトコル 

化学物質の安全性と規制科学が進化する中で、内分泌かく乱化学物質（EDC）の評価は極めて重要な優先事項となっている。 内分泌かく乱作用（ED）は、規則（EC）No 1272^/20081の分類・表示カテゴリーとして導入され、カナダ環境保護法（CEPA） ^2や米国環境保護庁（EPA） ^{3における}評価の重要なエンドポイントとなっている。 最近発表されたin silico プロトコル ^4では、内分泌活性評価を合理化するための計算ツールの使用について述べられている。  

内分泌活性を評価するための構造化されたアプローチ 

このin silico プロトコールは、エストロゲン、アンドロゲン、甲状腺、ステロイド生成（EATS）モダリティにわたる内分泌活性を評価するために、計算による予測と実験データおよび専門家のレビューを統合するためのワークフローを提示する。  

この評価は、内分泌かく乱作用に関するハザードアセスメントフレームワーク（HAF）に基づいて構成されており、分子イニシエーティングイベント（MIE）とキーイベント（KE）を内分泌活性に関連するエンドポイントにマッピングしている。それぞれのMIEとKEについて、既存のデータ（例えば、ガイドライン試験やハイスループットスクリーニング（HTS）データから作成されたin vitroデータ）、（定量的）構造活性相関（Q）SARモデル、専門家によるレビュー要素、およびリードアクロス手法の適用と解釈が、適用の文脈の中で検討されている。 

本アプローチは、透明性が高く、再現性があり、エビデンスに基づいた評価を可能にするように構成されている。このプロトコールは、化学物質のスクリーニング作業や規制上の意思決定を可能にする、非試験的で証拠の重み付け（weight-of-evidence）アプローチを支援するものである。OECDの概念的枠組み^5や内分泌かく乱物質の評価に関するECHA/EFSAの^枠組み6など、世界的な取り組みと一致している。 

ケーススタディ⁴ 

プロトコルの応用を実証するために、2つの化学物質が評価された： 

1.4-クロロ-1-[2,2-ジクロロ-1-(4-クロロフェニル)エテニル]-2-(メチルスルホニル)ベンゼン 

実験データがないため、専門家のレビューと組み合わせたin silico モデルを用いてEATSの活性評価を行った。QSARモデルでは、エストロゲンとアンドロゲンの活性に懸念が示された。QSARモデルは同様に、内分泌活性を示す実験データを持つ構造アナログの活性を予測し、エストロゲン受容体との結合による発達毒性や生殖毒性が懸念される特徴を強調した。この例では、構造アナログが中程度の信頼性評価を支持し、専門家によるレビューの重要性が強調された。 

2.クロロプレン 

クロロプレンはシトクロム酸化を受け、潜在的に反応性を含む代謝物を形成する可能性がある。したがって、これらの代謝物は、クロロプレンの内分泌活性の評価に潜在的な関心がある。クロロプレンの代謝変換は、代謝が考慮されていないin vitroやin silico の否定的な予測に不確実性をもたらす可能性がある。クロロプレンとその代謝物の両方を評価した結果、エストロゲン、アンドロゲン、ステロイド生成活性については、評価の信頼性にばらつきはあるものの、否定的な予測が示唆されました。NIS 阻害に対する代謝物の陽性予測は、甲状腺活性評価に不確実性をもたらす。そのため、特に2年間のがん研究において甲状腺がんが増加するという知見が得られていることから、追加の甲状腺MIEの分析が示唆される。 

前途 

インシリコモデルと実験データおよび専門家のレビューを統合することは、化学物質の安全性評価における計算モデルの使用に関するベストプラクティスに沿ったものである。この研究は、計算ツールを用いた内分泌活性の効率的で透明性の高い評価を支援するものである。規制機関が非動物実験戦略を採用し続ける中、計算ツールを安全性評価にどのように統合できるかを定義することは、引き続き価値ある取り組みである。