Dans le paysage en évolution de la sécurité chimique et de la science réglementaire, l'évaluation des produits chimiques perturbateurs du système endocrinien (PSC) est devenue une priorité essentielle. La perturbation endocrinienne (PE) a été introduite en tant que catégorie de classification et d'étiquetage dans le règlement (CE) n° 1272/20081 et continue d'être un critère d'évaluation important dans le cadre de la loi canadienne sur la protection de l'environnement (LCPE) 2 et de l'EPA américaine 3. Une évaluation complète du risque de PE comprend une évaluation de l'activité endocrinienne, qui soutient l'hypothèse d'un mode d'action pour les effets endocriniens néfastes. Un protocole in silico récemment publié 4 décrit l'utilisation d'outils informatiques pour rationaliser les évaluations de l'activité endocrinienne.
Une approche structurée pour évaluer l'activité endocrinienne
Le protocole in silico présente un flux de travail permettant d'intégrer des prédictions informatiques à des données expérimentales et à l'examen d'experts afin d'évaluer l'activité endocrinienne dans les modalités de l'œstrogène, de l'androgène, de la thyroïde et de la stéroïdogénèse (EATS).
L'évaluation est organisée sur la base d'un cadre d'évaluation des risques (HAF) pour la perturbation endocrinienne qui établit une correspondance entre les événements initiateurs moléculaires (MIE) et les événements clés (KE) et les effets pertinents pour l'activité endocrinienne. Pour chaque MIE et KE, l'application et l'interprétation des données existantes (par exemple, les données in vitro générées par les études de lignes directrices ou les données de criblage à haut débit), les modèles de relations (quantitatives) structure-activité (Q)SAR, les éléments d'examen par des experts et la méthodologie de lecture croisée sont pris en compte dans le contexte de l'application.
L'approche est structurée de manière à permettre des évaluations transparentes, reproductibles et fondées sur des preuves. Ce protocole soutient une approche non fondée sur des essais et sur le poids des preuves, qui peut faciliter les efforts de sélection des produits chimiques et la prise de décisions réglementaires. Il s'aligne sur les efforts mondiaux, notamment le cadre conceptuel de l'OCDE5 et le cadre ECHA/EFSA6 pour l'évaluation des perturbateurs endocriniens.
Études de cas4
Deux produits chimiques ont été évalués pour démontrer les applications du protocole :
1.4-Chloro-1-[2,2-dichloro-1-(4-chlorophényl)éthényl]-2-(méthylsulfonyl)benzène
En l'absence de données expérimentales, des modèles in silico combinés à des examens d'experts ont été utilisés pour évaluer l'activité des EATS. Les modèles QSAR ont mis en évidence l'activité des œstrogènes et des androgènes. Le modèle QSAR a prédit de manière similaire l'activité d'un analogue structurel avec des données expérimentales indiquant une activité endocrinienne et a mis en évidence des caractéristiques préoccupantes pour la toxicité sur le plan du développement et de la reproduction en raison de la liaison aux récepteurs œstrogéniques. Dans cet exemple, les analogues structurels ont soutenu des évaluations de confiance moyenne et l'importance de l'examen par des experts a été soulignée.
2.Chloroprène
Le chloroprène peut subir une oxydation par le cytochrome pour former des métabolites qui peuvent contenir des caractéristiques réactives. Ces métabolites présentent donc un intérêt potentiel pour l'évaluation de l'activité endocrinienne du chloroprène. La transformation métabolique du chloroprène pourrait entraîner une incertitude dans les prédictions négatives in vitro et in silico qui ne tiennent pas compte du métabolisme. Une évaluation du chloroprène et de ses métabolites a donné lieu à des prévisions négatives pour l'activité œstrogène, androgène et stéroïdogène, bien que la fiabilité des évaluations ait varié. La prédiction positive d'un métabolite pour l'inhibition du SNI introduit une incertitude dans l'évaluation de l'activité thyroïdienne. Il est donc suggéré de procéder à une analyse d'autres EIP thyroïdiens, compte tenu notamment de l'augmentation du nombre de carcinomes thyroïdiens observée dans le cadre d'une étude de deux ans sur le cancer.
Perspectives d'avenir
L'intégration de modèles in silico avec des données expérimentales et un examen par des experts est conforme aux meilleures pratiques concernant l'utilisation de modèles informatiques dans l'évaluation de la sécurité des produits chimiques. Ces travaux soutiennent des évaluations efficaces et transparentes de l'activité endocrinienne à l'aide d'outils informatiques. Alors que les organismes de réglementation continuent d'adopter des stratégies d'expérimentation non animale, la définition de la manière dont les outils informatiques peuvent être intégrés dans les évaluations de la sécurité continue d'être un effort précieux.
Références:
- Commission européenne. Règlement (CE) n° 1272/2008 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 2008 relatif à la classification, à l'étiquetage et à l'emballage des substances et des mélanges, modifiant et abrogeant les directives 67/548/CEE et 1999/45/CE, et modifiant le règlement (CE) n° 1907/2006. (2025). https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2008/1272/2025-02-01
- Santé Canada, Prise en compte des effets liés au système endocrinien dans l'évaluation des risques, Https://Www.Canada.ca/Content/Dam/Hc-Sc/Documents/Services/Chemical-Substances/Fact-Sheets/Consideration-Endocrine-Related-Effects-Risk-Assessment/Fact-Sheet-Endocrine-Related-Effects.Pdf
- Johnson, C., Marty, S., Kim, M., Crofton, K., Roncaglioni, A., Bassan, A., Barton-Maclaren, T., Domingues, A., Frericks, M., Karmaus, A., Kulkarni, S., Piparo, E. lo, Melching-Kollmuss, S., Tice, R., Woolley, D., & Cross, K. (2025). Un protocole in silico pour l'évaluation de l'activité endocrinienne : Integrating predictions, experimental evidence, and expert reviews across estrogen, androgen, thyroid, and steroidogenesis modalities. Computational Toxicology, 35, 100364. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.comtox.2025.100364
- OCDE, Document d'orientation révisé 150 sur les lignes directrices pour les essais normalisés en vue de l'évaluation des produits chimiques pour la perturbation endocrinienne, 2018. https://doi.org/https://doi.org/https://doi.org/10.1787/9789264304741-en.
- N. Andersson, M. Arena, D. Auteri, S. Barmaz, E. Grignard, A. Kienzler, P. Lepper, A.M. Lostia, S. Munn, J.M. Parra Morte, F. Pellizzato, J. Tarazona, A. Terron, S. Van der Linden, Guidance for the identification of endocrine disruptors in the context of Regulations (EU) No 528/2012 and (EC) No 1107/2009, EFSA Journal 16 (2018). https://doi.org/10.2903/j.efsa.2018.5311.
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