ICH M7: Von der Leitlinie zum praktischen Arbeitsablauf 

In diesem Blog wird untersucht, wie protokollgesteuerte (Q)SAR-Bewertungen zur Routine bei ICH M7-basierten Verunreinigungsbewertungen wurden. 

Wie ICH M7 angewendet wird: Praktische Schritte für die (Q)SAR-Mutagenitätsbewertung 

Seit der Veröffentlichung der Grundsätze und Verfahren für die Durchführung der von ICH M7 empfohlenen (Q)SAR-Analysen sind 9 Jahre vergangen.¹ein Papier, das von LeadscopeInstem) mitinitiiert und gefördert wurde. Diese Veröffentlichung hat eine wichtige Rolle bei der Gestaltung der Bewertung von Arzneimittelverunreinigungen mit Hilfe von In-silico-Ansätzen gespielt. Die Publikation, die in branchenübergreifender Zusammenarbeit entwickelt wurde, enthält praktische Anleitungen zur Durchführung von (Q)SAR-Vorhersagen, zur Einbeziehung von Expertengutachten und zur Dokumentation von Bewertungen in Übereinstimmung mit der ICH ^{M7-Richtlinie2}. 

Diese erste Veröffentlichung ebnete den Weg für ein weiteres zentrales ^Papier3, das sich auf die Unterstützung unbestimmter oder außerhalb der Domäne liegender Ergebnisse konzentrierte, zwei Herausforderungen, die bei behördlichen Bewertungen häufig auftreten. Gemeinsam legten diese Arbeiten den Grundstein für einen standardisierten Ansatz, der in der Industrie und bei den Behörden weithin übernommen wurde. Beide Papiere sind frei zugänglich und wurden ausgiebig zitiert, unter anderem im ICH M7 ^{Q&A-Dokument4}, was ihre anhaltende Relevanz und ihren Nutzen unterstreicht. 

Tools zur Unterstützung von ICH M7-Klassenbewertungen 

Die Wirkung dieser Veröffentlichungen geht über schriftliche Publikationen hinaus. Die Grundsätze und Arbeitsabläufe wurden in ^{Software-Tools5} implementiert, die sowohl interne Branchenbewertungen als auch Zulassungsanträge unterstützen. Die Implementierung des ICH-M7-Protokolls von Leadscope beispielsweise integriert mehrere Vorhersagesysteme (statistische QSAR-Modelle, Expertenwarnungen) und Datenbankquellen in einen einheitlichen, dokumentierten Entscheidungsrahmen zur Ableitung der M7-Klassenzuordnung (Abbildung¹⁶). Diese Implementierung rationalisiert den Bewertungsprozess und unterstützt gleichzeitig die Überprüfung durch Experten mit Rückverfolgbarkeit.  

Abbildung 1: Interaktives Entscheidungsschema nach ICH M7, das die QSAR-Ergebnisse und den Rahmen für die Expertenbewertung zusammenfasst

Dokumentierte Verfahren für andere Endpunkte 

Wichtig ist, dass die Umsetzung des ICH-M7-Protokolls auf dem breiteren Rahmen für In-silico-Toxikologie-Protokolle aufbaut, die in den letzten Jahren entwickelt und veröffentlicht wurden. Dazu gehören ähnlich strukturierte Arbeitsabläufe für Endpunkte wie genetische ^Toxikologie7, ^{Hautsensibilisierung8} und endokrine ^Aktivität9. Jedes Protokoll folgt einer konsistenten Architektur, die Transparenz, Wiederholbarkeit und Integration von Modellergebnissen und Expertenbeiträgen ermöglicht. 

ICH M7 wirkt sich auch auf andere Regulierungsbereiche aus, wobei ähnliche Ansätze auf die Bewertung genotoxischer oder mutagener Verunreinigungen in ^{Tierarzneimitteln10}, E&Ls und ^{Pestizidrückständen11} angewendet werden. Darüber hinaus hat die Grundlage, die durch die ursprünglichen Veröffentlichungen der Grundsätze und Verfahren1^,3 gelegt wurde, diese Anwendungen ermöglicht, indem sie gezeigt hat, wie protokollgesteuerte Ansätze sowohl wissenschaftlich streng als auch praktisch sein können. Die Entwicklung von protokollgesteuerten Instrumenten hat entscheidend dazu beigetragen, dass die Bewertungen nicht nur wissenschaftlich fundiert, sondern auch konsistent, effizient und vertretbar sind, was in einem regulatorischen Umfeld wichtig ist. 

Die wichtigsten Erkenntnisse:

• Die ICH-Richtlinie ^M72 hat die Einführung standardisierter Methoden zur Unterstützung von (Q)SAR-Bewertungen vorangetrieben.
• Standardisierte Methoden1^,3 wurden in (Q)SAR-Protokolle aufgenommen, um Verunreinigungsbewertungen (ICH M7) und zusätzliche Anwendungsfälle auf wissenschaftlich strenge Weise zu unterstützen. 
• Die ICH M7-Lösung von Leadscope hält sich an die etablierten Prinzipien und Verfahren, die in ICH M7 für die Analyse von Verunreinigungen beschrieben sind.

Die grundlegenden Veröffentlichungen und die standardisierten Methoden zur Durchführung von (Q)SAR-Bewertungen im Rahmen von ICH M7 können Sie hier einsehen:

Grundsätze und Verfahren für die Durchführung der von ICH M7 empfohlenen (Q)SAR-Analysen.

Grundsätze und Verfahren für den Umgang mit Out-of-Domain- und unbestimmten Ergebnissen im Rahmen der von ICH M7 empfohlenen (Q)SAR-Analysen.