Merkmale eines Produktionsflusses
Alle Herstellungsprozesse, ob es sich nun um die Produktion von Autos, Rohren, medizinischen Geräten oder Arzneimitteln handelt, beginnen mit Rohstoffen, die in einer Reihe von Schritten zu einem Endprodukt verarbeitet werden. In der pharmazeutischen Produktion gehören zu den Bestandteilen in der Regel der pharmazeutische Wirkstoff (API), Hilfsstoffe sowie Verpackungs- und Kennzeichnungsmaterialien. Tabletten können beispielsweise Überzugsmittel enthalten, um sie leichter schlucken zu können, und Farbstoffe, um sie von anderen zu unterscheiden.
Diese Tabletten werden häufig in Blisterpackungen mit etwa zwanzig Stück verpackt, die in Pappschachteln mit wichtigen Verbraucherinformationen bedruckt sind. Wie bei der Herstellung von Autos oder sogar Speiseeis muss jeder Bestandteil - vom Wirkstoff bis zur Folie der Blisterpackung - bis zur Ursprungscharge des jeweiligen Lieferanten zurückverfolgt werden können. Wenn mehrere Chargen desselben Materials verwendet werden, muss jede einzelne als Teil des Produktionsprotokolls dokumentiert werden.
Der Schlüssel dazu ist die Rückverfolgbarkeit, d. h. die Sicherstellung, dass jedes bei der Herstellung eines Produkts verwendete Material über den gesamten Produktionsprozess hinweg zurückverfolgt werden kann.
Abbildung 1 zeigt einen Überblick über eine typische pharmazeutische Tablettenproduktionslinie. Ähnlich wie beim Kochen werden die genauen Anteile der verschiedenen Rohstoffe durch ein Rezept gesteuert, in dem die erforderlichen Mengen des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe festgelegt sind. Die Zutaten werden gemahlen und gemischt, um eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu gewährleisten. Das Mischen kann als Aufschlämmung oder Nassmischung erfolgen, die dann getrocknet und erneut gemahlen wird, um ein feines Pulver herzustellen. Dieses Pulver kann mit zusätzlichen Hilfsstoffen vermischt werden, bevor es mit einer Tablettiermaschine zu Tabletten gepresst wird. Die Tabletten können dann je nach Bedarf überzogen und verpackt werden.
Die Prüfungen werden in jeder kritischen Phase des Prozesses durchgeführt - von den Rohstoffen bis zum fertig verpackten Produkt. So können beispielsweise eingehende Rohstoffe erneut getestet werden, um zu bestätigen, dass sie den Spezifikationen des Lieferanten entsprechen, bevor sie zur Verwendung freigegeben werden. Der Granulatorausgang kann analysiert werden, um die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu überprüfen, während das gemahlene Material auf die Einhaltung der richtigen Wirkstoffanteile und Partikelkonsistenz geprüft wird. Proben der fertigen Tabletten werden für Auflösungs-, Stabilitäts- und andere Qualitätssicherungsprüfungen aufbewahrt.
Anforderungen an ein LIMS für die pharmazeutische Produktion
Alle LIMS müssen in der Lage sein, Proben zu verfolgen und Testergebnisse zuzuordnen, Analysezertifikate (CofA) zu erstellen, Strichcodes zu verwenden und Proben mit Schlüsselinformationen wie Charge und Lieferant zu verknüpfen. LIMS bieten auch die Möglichkeit, die Kalibrierung und Wartung von Laborinstrumenten zu verwalten und Aufzeichnungen darüber zu führen, welche Instrumente für jeden Probentest verwendet wurden, sowie darüber, wer diese Probe getestet hat und ob er oder sie kompetent war, sie zu testen, und den Bestand an Chemikalien und Laborverbrauchsmaterialien zu kontrollieren, die bei den Tests verwendet werden.
Während jedoch ein typischer QC-Stichprobenfluss diskrete Proben überwacht und darüber Bericht erstattet, erfordert ein Herstellungsfluss ein breiteres Spektrum an Informationen, die für die Verwaltung und Berichterstattung verknüpft und kombiniert werden müssen. Ein Fertigungsablauf erfordert zusätzlich eine Rezepturverwaltung, um die Rohstoffe und Zwischenprodukte zu kontrollieren, die in jede Fertigungscharge eingehen; die Fähigkeit, Prüfergebnisse für jeden Teil des Ablaufs (Rohstoffe, Zwischenstufen und Endprodukt) zu speichern; die Fähigkeit, Prüfergebnisse mit den Ursprungsrohstoffen/Lieferanten und dem Endprodukt/Kunden zu verknüpfen; die statistischen Werkzeuge, um den Prozess innerhalb definierter Grenzen zu kontrollieren; und die Fähigkeit, diese Daten schnell abzurufen und darüber zu berichten.
Zu den wichtigsten Bestandteilen eines LIMS für die pharmazeutische Produktion gehören:
- Spezifikationsmanagement
Definiert und verwaltet die Spezifikationen von Rohstoffen (RM), Zwischenprodukten (IP) und Fertigerzeugnissen (FP), um die Einhaltung der erforderlichen Normen zu gewährleisten. - Rezepturverwaltung
Hier werden die Komponenten und Mengen aufgeführt, die für die Herstellung jedes Produkts nach validierten Rezepturen erforderlich sind. - Chargenverwaltung
Verfolgt und verwaltet RM-, IP- und FP-Chargen während des gesamten Herstellungsprozesses und gewährleistet eine vollständige Rückverfolgbarkeit und Kontrolle. - Chargengenealogie
Stellt Beziehungen zwischen Rohstoffen und Endprodukten her und ermöglicht so die vollständige Rückverfolgung, welche Chargen in jedem Produkt verwendet wurden. - Manufacturing Sample Management
Definiert Chargen- und Probenvorlagen, einschließlich der zugehörigen Tests, die für die RM-, IP- und FP-Analyse erforderlich sind. - Material- und Bestandsverwaltung
Überwacht den Bestand an physischen Proben, die während der Herstellung entnommen wurden, sowie an Laborverbrauchsmaterialien, Reagenzien und Chemikalien. - Lieferantenmanagement
Führt detaillierte Aufzeichnungen über Lieferanten von Materialien, Reagenzien, Verbrauchsmaterialien und Rohstoffen, um die Einhaltung von Vorschriften und die Vorbereitung auf Audits zu unterstützen. - Kalibrierung und Wartung von Instrumenten
Plant, verfolgt und protokolliert die Kalibrierung und Wartung von Laborinstrumenten und stellt sicher, dass nur validierte und konforme Geräte für Tests verwendet werden. - Kompetenz- und Schulungsmanagement
Verwaltet die Schulungs- und Kompetenzaufzeichnungen der Mitarbeiter und beschränkt die Aufgabenzuweisung automatisch auf qualifiziertes Personal. - Methodenmanagement
Organisiert und verwaltet analytische Testmethoden, um Konsistenz und die Einhaltung von Vorschriften zu gewährleisten. - CAPA (Corrective and Preventive Action)
Unterstützt die kontinuierliche Qualitätsverbesserung durch systematisches Management von Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen. - Skip Lot / Selektive Prüfung
Implementiert reduzierte Prüfregeln (z. B. Prüfung alle 20 Chargen nach fünf aufeinanderfolgenden Durchgängen), um die Effizienz zu optimieren und gleichzeitig die Vorschriften einzuhalten. - Arbeitszuweisung
Weist Analysten und Instrumente bestimmten Tests zu und sorgt so für eine ausgewogene Arbeitsbelastung und optimale Ressourcennutzung. - Runsheet Management
Erzeugt analytische Laufblätter, die Proben-Testsequenzen, einschließlich Leerwerte, Standards und Duplikate, definieren. - Instrumentenintegration
Direkte Verbindung mit Analyseinstrumenten zur Automatisierung der Datenübertragung, wodurch die manuelle Eingabe reduziert und die Genauigkeit verbessert wird. - Externe ERP-Schnittstelle
Nahtlose Integration mit Unternehmenssystemen (z. B. SAP) für den Import von Prüfplänen und Losen sowie den Export von Chargenverwendungsentscheidungen und Analyseergebnissen. - Produktklassifizierung
Erleichtert die Einstufung oder Klassifizierung von Produkten auf der Grundlage von Testergebnissen und definierten Qualitätskriterien. - Chain of Custody
Führt eine vollständige Aufzeichnung über die Aufbewahrung einer Probe, einschließlich ihres Standorts, Bearbeiters und Status während des gesamten Testprozesses. - Analysezertifikat (CoA) und Konformitätszertifikat (CoC)
Automatisiert die Erstellung und Verwaltung von CoAs und CoCs zur Unterstützung von Zulassungsanträgen und Kundenanforderungen. - Erweiterte Analytik
Liefert verwertbare Erkenntnisse über Produktkonformität, Laborleistung, Zuverlässigkeit von Lieferanten und Materialschwankungen. - Stabilitätsprüfung
Verwaltet die Arbeitsabläufe von Stabilitätsstudien, um die Beibehaltung der Produktqualität im Laufe der Zeit zu bewerten und zu dokumentieren, um die Haltbarkeitsdauer zu bestimmen.
Fahrende Einfachheit
Die Arbeitsabläufe in der pharmazeutischen Produktion erfordern eine zusätzliche Komplexitätsebene, die auf einem allgemeinen QC-LIMS-Rahmen aufbaut. Dies gewährleistet die effektive Verwaltung von Chargen - von der Erstellung bis zur Aushändigung eines endgültigen Analysezertifikats (Certificate of Analysis, CoA) -, die durch Spezifikations- und Rezepturmanagement nach bekannten und wiederholbaren Standards produziert und gemäß definierten Probenmanagementverfahren getestet werden.
Die üblichen Stichprobenprüfungen mit Annahme/Ablehnung/Wiederholungsprüfung sind nach wie vor unverzichtbar, allerdings mit der zusätzlichen Herausforderung, Chargen von Rohprodukten (RP), Zwischenprodukten (IP) und Endprodukten (FP) zu verfolgen. Diese müssen so miteinander verknüpft werden, dass im Falle eines Rückrufs oder eines Audits genau nachvollzogen werden kann, welche Rohstoffe in welchen Produktchargen verwendet wurden - und umgekehrt. Eine solche Rückverfolgbarkeit ist in regulierten Branchen wie der pharmazeutischen Produktion, in der die Einhaltung von FDA 21 CFR Part 11, EU Annex 11, ISO 17025, ISO 9001 und cGxP-Standards obligatorisch ist, eine wichtige Voraussetzung.
Das vordefinierte Matrix Gemini LIMS Pharmaceutical Manufacturing System wurde entwickelt, um diese strengen gesetzlichen Anforderungen zu erfüllen und gleichzeitig flexibel zu bleiben. Jeder pharmazeutische Herstellungsworkflow hat seine eigenen Herausforderungen, weshalb Matrix Gemini LIMS auf einer konfigurierbaren Plattform aufgebaut ist, die keine benutzerdefinierten Codes oder HTML-Änderungen an der Kernsoftware erfordert. Die einzigartigen Konfigurationstools ermöglichen es den Anwendern, Arbeitsabläufe, Bildschirme und Menüs innerhalb des Startersystems ohne Programmieränderungen zu ändern.
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